Pharmacomicrobiomics

La respuesta a un medicamento suele ser variable. La farmacogenética ha aportado información muy útil para predecir diferencias en la respuesta terapéutica e incluso en la toxicidad de algunos fármacos. Los distintos genomas personales condicionan el umbral terapéutico, la degradación de los fármacos, y la incidencia de efectos no deseados. El estudio de polimorfismos genéticos es un instrumento importante para la medicina personalizada o de precisión. Por ejemplo, se pueden detectar las personas con mayor riesgo de toxicidad por azatioprina debido al déficit genético de tiopurina metiltransferasa. La farmacogenética está siendo útil en la prescripción de fármacos oncológicos, anticoagulantes, antiagregantes, etc.1

La respuesta a los medicamentos también puede variar en un mismo individuo por factores independientes del genoma, como por ejemplo las interacciones con otros fármacos o con los alimentos. Una variable nueva es el impacto que pueda tener el microbioma intestinal sobre los fármacos. Los fármacos y sus metabolitos afectan a la composición microbiana del intestino y pueden alterar sus contribuciones funcionales. Pero también el microbioma puede jugar un papel clínicamente relevante en la bio-disponibilidad de los fármacos. La ‘farmacomicrobiómica’ investiga cómo la microbiota intestinal modifica la eficacia terapéutica de los fármacos o sus efectos secundarios2. El metagenoma microbiano o microbioma del intestino no es tan estático como el genoma humano. Su influencia en la biodisponibilidad de los fármacos puede ser variable a lo largo del tiempo dentro de un mismo individuo, y también modificable.

Las oportunidades y aplicabilidad clínica de la farmacomicrobiómica están aún sin acotar. Un estudio demostró, mediante experimentos in vitro, que al menos 76 bacterias comunes de la microbiota intestinal humana son capaces de modificar la estructura química de 271 fármacos de uso clínico habitual. Cada una de las bacterias estudiadas metaboliza de 11 a 95 fármacos distintos3.

El metabolismo microbiano inactiva fármacos como la digoxina. En alrededor del 10% de los pacientes, el fármaco se transforma en metabolitos inactivos y se precisan dosis más altas o más frecuentes del mismo. La inactivación se debe a la presencia de cepas específicas de Eggerthella lenta en esos pacientes, y la administración de antibióticos consigue un marcado aumento de la concentración sérica de digoxina4.

No sólo se afectarían los fármacos administrados por vía oral, sino también los que depura el hígado y se eliminan por vía biliar. Las β-glucuronidasas microbianas descomponen los conjugados fármaco-glucurónido y reactivan los fármacos o sus metabolitos. Se han identificado 100 medicamentos que pueden ser metabolizados por β-glucuronidasas del microbioma intestinal humano. Estos medicamentos incluyen opiáceos, estrógenos, ibuprofeno, midazolam y los análogos estructurales de estos fármacos5.

La microbiota intestinal se ha convertido en un nuevo e importante protagonista a considerar en la farmacología personalizada o de precisión4. La farmacomicrobiómica tendrá al menos dos aplicaciones clínicas: 1) combinar microbiomas personales y perfiles genéticos para predecir mejor la respuesta a la medicación con los mínimos efectos secundarios; y 2) modular el microbioma intestinal para mejorar la eficacia del fármaco a nivel individual.

Bibliografía

  1. Thorn CF, Klein TE, Altman RB. PharmGKB: The Pharmacogenomics Knowledge Base. Totowa, NJ: Humana Press, 2013; 311–20.
  2. Lam KN, Alexander M, Turnbaugh PJ. Precision Medicine Goes Microscopic: Engineering the Microbiome to Improve Drug Outcomes. Cell Host Microbe. 2019; 26(1): 22–34.
  3. Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. 2019; 570(7762): 462–7.
  4. Doestzada M, Vila AV, Zhernakova A, Koonen DPY, Weersma RK, Touw DJ, et al. Pharmacomicrobiomics: a novel route towards personalized medicine? Protein Cell. 2018; 9(5): 432–45.
  5. Elmassry MM, Kim S, Busby B. Predicting drug-metagenome interactions: Variation in the microbial β-glucuronidase level in the human gut metagenomes. Loor JJ, editor. PLoS One. 2021; 16(1): e0244876.
Fecha de última modificación del artículo: 19/05/2021
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